Детство и юность Серроне родился в Денвере, штат Колорадо, США. Он был активным и проблемным подростком, часто участвовал в драках, ему поставили диагноз «синдром дефицита внимания и гиперактивности». Серроне поступил в «Воздушную академию» штата Колорадо, там он начал профессионально ездить на лошадях. Когда его родители развелись, он остался жить с бабушкой и дедушкой. На втором курсе, друг привёл Серроне на занятия кикбоксингом, в любительских выступлениях он был непобедимым с рекордом 13-0. Позже начал обучение в школе тайского бокса, перейдя затем в профессионалы. Здесь он был также непобедим с рекордом 28-0. Смешанные единоборства Серроне начал свою карьеру в Коммерс Сити, Колорадо, США, в зале Freedom Fighters. Он начинал тренироваться с такими бойцами как Джон Джонс, Рашад Эванс, Жорж Сен-Пьер, под руководством Грега Джексона в «Jackson’s Submission Fighting», в Альбукерке, Нью-Мексико, США. World Extreme Cagefighting Серроне подписал контракт в WEC и первым его соперником стал Кеннет Александер. Серроне победил болевым приёмом на 56 секунде, первого раунда. Однако результат боя был аннулирован так как в допинг-тест Серроне дал положительный результат на гидрохлоротиазид. 29 января 2009, на WEC 38 Серроне проиграл раздельным решением бой за титул чемпиона WEC в лёгкой весовой категории Джейми Варнеру. Серроне и Вернер согласились провести матч-реванш на WEC 43. Однако Вернер не смог пройти медицинское освидетельствование в связи с травмой руки. В итоге 10 октября 2009, на WEC 43, Серроне дрался с Бенсоном Хендерсоном за титул временного чемпиона WEC в лёгком весе, Серроне проиграл единогласным решением. Бой получил награду «Лучший бой вечера», от сайта Sherdog. Матч-реванш с Бенсоном Хендерсоном, на этот раз за титул чемпиона WEC в лёгком весе, прошёл 24 апреля 2010, на WEC 48. Серроне проиграл удушающим приёмом гильотина Ultimate Fighting Championship В октябре 2010 произошло объединение UFC и WEC, в рамках которого все бойцы WEC были переведены в UFC. Первый бой в UFC, Серроне проводил против Пола Келли 5 февраля 2011, на UFC 131. Серроне одержал победу удушающим приёмом сзади. Бой получил награду «Выступление вечера» Первое поражение Серроне получил от Нейта Диаса единогласным решением на UFC 141. Этот бой получил награду «Лучший бой вечера». После поражения от Рафаэля дус Анжуса на UFC Fight Night: Condit vs. Kampmann 2, Серроне была длинная серия из 8 побед подряд, над Эваном Данэмом, Адриану Мартинсом, Эдсоном Барбозой, Джимом Миллером, Эдди Альваресом, Майлсом Джури, Бенсоном Хендерсоном и Джоном Макдесси. Тем самым он заслужил бой за титул чемпиона UFC в лёгком весе, которым владел Рафаэл дус Анжус. Бой состоялся на UFC on Fox, 19 декабря 2015. 19 декабря UFC on Fox: dos Anjos vs. Cerrone 2 Серроне проиграл титульный бой Рафаэлю дус Анжусу техническим нокаутом в первом раунде. После поражения в титульном бою от дус Анжуса Серроне временно перешёл в полусредний вес и должен был встретится с Тимом Минсом, однако Минс выбыл из боя после проваленного допинг-теста. Его заменил Алекс Оливейра, бой состоялся на UFC Fight Night: Cowboy vs. Cowboy. Серроне завершил бой в первом раунде проведя треугольник. Получил награду «Выступление вечера». 18 июня 2016 продолжил выступления в полусреднем весе, его соперником стал Патрик Коте. Серроне победил техническим нокаутом в третьем раунде, до этого дважды уронив соперника в нокдаун. Получил награду «Выступление вечера». 20 августа 2016 на UFC 202, Серроне техническим нокаутом одолел Рика Стори. Получил награду «Выступление вечера». 10 декабря 2016 на UFC 206 одолел Мэтта Брауна нокаутом в 3 раунде. 2017 год для Серроне сложился крайне неудачно. Сначала Серроне встретился с Хорхе Масвидалем 27 января 2017 года на турнире UFC on Fox 23. Серроне проиграл бой техническим нокаутом во втором раунде. После этого боя проиграл еще два боя. Сначала Робби Лоулеру единогласным решением судей, а затем Дарену Тиллу техническим нокаутом. 23 июня 2018 года в Сингапуре состоялся турнир UFC Fight Night 132, в котором Дональд Серроне встретился с Леоном Эдвардсом. Победу по итогам трех раундов судейским решением одержал Эдвардс. 10 ноября 2018 года в рамках турнира UFC Fight Night 138 Серроне достаточно легко одолел Майка Перри, проведя болевой прием уже в первом раунде. 2019 год получился для Дональда Серроне достаточно насыщенным. В январе и феврале не утихали слухи о бое Макгрегора и Серроне за титул временного чемпиона UFC в легком весе, вплоть до марта 2019 года оба бойца говорили о том, что они готовы сражаться, однако договориться о бое все же не удалось. 4 мая 2019 года в рамках турнира UFC Fight Night 151 он встретился с еще одним топовым легковесом — Элом Яквинтой в главном событии вечера. Бой продлился все три отведенных раунда, а победу в нем одержал Серроне единогласным решением судей. 8 июня 2019 года Серроне провел бой против Тони Фергюсона в рамках шоу UFC 238. Бой был остановлен во втором раунде, на тот момент Серроне получил значительные повреждения глаза и скулы. Победа была присуждена Фергюсону техническим нокаутом, оба бойца получили специальные бонусы от UFC за зрелищный бой. На UFC 246 встретится с Конором Макгрегором